autoimun.com

In anul 1906 Wassermann si colaboratorii constata pozitivitatea reactiei de fixare a complementului intre extractul salin de ficat si splina provenind de la fatul cu sifilis congenital si serul luetic, descoperind astfel prezenta unui anticorp numit de ei “reagina”. Aceasta reactie a stat la baza testului VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) utilizat pentru diagnosticul de laborator al sifilisului. Acesta este primul raport “oficial” privitor la ceea ce urma a se denumi ulterior – anticorpi anticardiolipinici (aCL).

A trebuit sa mai treaca inca aproximativ 50 de ani pentru ca Hartmann si Conley sa remarce o tendinta particulara a pacientilor cu lupus eritematos sistemic (LES) la hipocoagulabilitate in prezenta a ceea ce a fost denumit ulterior lupus anticoagulant (LA); au mai trecut circa 10 ani pentru a se constata faptul ca prezenta acestei substante in sangele pacientilor cu LES se asociaza de fapt cu manifestari trombotice. Ulterior, este meritul echipei conduse de Graham Hughes de a grupa toate observatiile efectuate pana atunci cu privire la prezenta acestor anticorpi si diverse manifestari clinice intr-o noua entitate nosologica, si anume: sindromul anticardiolipinic, ulterior antifosfolipidic (SAFL). In prezent, pentru diagnosticul SAFL se folosesc criteriile stabilite prin consensul de la Sapporo, in 1998: tromboze vasculare confirmate imagistic, sarcina patologica, prezenta de aCL si/sau LA la doua determinari la cel putin sase saptamani distanta.

Patogenie

Anticorpii cercetati in mod obisnuit pentru diagnosticul SAFL (generic numiti anticorpi antifosfolipidici-aFL) sunt, dupa cum s-a mentionat anterior, aCL si LA; dar, pentru a induce manifestari clinice, acestia au nevoie de prezenta unor proteine co-factori esentiale pentru ca aFL sa devina patogeni. Din acest motiv se considera ca tintele antigenice ale aFL ar putea sa fie proteine plasmatice legate de substrat anionic, iar cea mai studiata astfel de proteina co-factor este β2-glicoproteina I (β2-GPI). Aceasta este un constituent normal al plasmei umane, care are rol anticoagulant minor. Afinitatea ei fata de fosfolipidele de pe membrana celulara este redusa atunci cand celula endoteliala se afla in repaus. In schimb, activarea celulei expune fosfolipidele anionice de pe versantul intern al membranei, ceea ce creste considerabil afinitatea β2-GPI pentru acestea. In acest fel, β2-GPI inhiba procesele procoagulante determinate de expunerea fosfolipidelor anionice membranare. Anticorpii anti- β2-GPI (Ig M sau Ig G) ce pot aparea in cursul SAFL vor determina astfel o activitate procoagulanta. Prezenta acestor anticorpi se asociaza cu tromboze venoase, afectare renala, neurologica si livedo reticularis. Necesitatea prezentei β2-GPI pentru legarea aFL de substratul lor a fost constatata simultan in 1990 de mai multe grupuri de cercetatori, care au remarcat de asemenea faptul ca acest proces este accentuat de β2-GPI in bolile autoimune, dar inhibat de β2-GPI, in situtia aparitiei aFL in cursul infectiilor.

Astfel s-a conturat ideea existentei a doua tipuri de aFL, cu implicatie patogenica diferita: aFL „autoimuni”(β2-GPI dependenti, patogeni) si aFL „infectiosi”(β2-GPI independenti, nepatogeni). Ulterior, aceasta separare dogmatica a aFL, care a condus la afirmatia ca aFL intra-infectiosi nu determina manifestari clinice si sunt doar un epifenomen din cursul infectiei, s-a dovedit a nu fi absoluta. Se admite astazi faptul ca in majoritatea situatiilor in care apar aFL in legatura cu o infectie, ei nu sunt patogeni. Cu toate acestea, exista cazuri (putine la numar) in care prezenta lor se asociaza cu manifestari clinice de tip trombotic (SAFL).

Observatii privitoare la reactivitatea si dependemta de β2-GPI a aFL, la pacienti infestati cu parvovirus B19 si lepra, au sugerat faptul ca unii agenti infectiosi pot reprezenta factori declansatori (trigger) pentru sinteza de aFL patogeni, in conditii de predispozitie genetica. Determinantii antigenici specifici ce induc sinteza de aFL in cursul unor infectii nu sunt cunoscuti. Se cunoaste faptul ca agentii infectiosi pot determina aparitia de tulburari autoimune prin mecanisme variate: activare policlonala de subseturi limfocitare, infectarea si distrugerea unui anume set de limfocite T cu dezechilibrarea ulterioara a raspunsului imun, stimularea productiei de citokine cu rol in expresia „Complexului Major de Histocompatibilitate” (MHC), comportamentul de tip „superantigen”. Unul din mecanismele patogene ce pare a avea rol preponderent in SAFL intrainfectios este mimetismul molecular. Sistemul imun este tolerant fata de proteinele proprii. Pe de alta parte, antigenele majore recunoscute de organism in cursul unor variate infectii virale, bacteriene sau parazitare, au similitudini structurale sau de conformatie spatiala cu moleculele organismului.

In aceste conditii se poate „rupe” toleranta imuna a organismului fata de propria β2-GPI, cu declansarea raspunsului autoimun fata de epitopul comun (β2-GPI si agentului patogen), ceea ce duce la producere de anticorpi indreptati catre structuri proprii („self ”) in particular anti β2-GPI si, consecutiv, la aparitia bolii. Descoperirea in structura stafilococului auriu a proteinei Sbi, care leaga β2-GPI, dar este in acelasi timp si tinta pentru moleculele Ig G, a fost primul argument indirect in favoarea acestei ipoteze patogenice. Dar prima dovada directa experimentala a implicarii mimetismului molecular in patogenia SAFL intra-infectios a aparut in anul 2002, atunci cand Blank si colaboratorii arata faptul ca peptidul TLRVYK determina aparitia de titruri mari de anticorpi anti-β2-GPI la soarecii imunizati cu Haemophilus influenzae, Naisseria gonorhoea sau toxina tetanica, anticorpi asociati cu trombocitopenie, alungirea timpului partial de tromboplastina activata (aPTT) si avorturi spontane. In acelasi an se demonstreaza fenomen similar in cazul infectiei cu virus citomegal.

Dupa cum s-a mentionat anterior, activarea celulei endoteliale, prin prezenta anticorpilor anti- β2-GPI este una din explicatiile posibile ale trombofiliei caracteristice SAFL. S-a aratat faptul ca anticorpii anti-β2-GPI induc la nivelul celulei endoteliale o cascada de semnale comparabile cu cele determinate de lipopolizaharidele (LPZ) microbiene. Acest fenomen se desfasoara prin intermediul receptorului „toll-like” (TLR) 4. TLRsunt proteine transmembranare capabile ca, dupa interactiunea cu liganzi specifici, sa determine raspuns inflamator rapid. Ele sunt componente importante ale raspunsului imun innascut, care pot recunoaste produse microbiene specifice, inclusiv LPZ. Situsul de legare a β2-GPI este implicat si in legarea celulei de annexina A2 (receptor pentru activatorul plasminogenului). Pe de alta parte, desi annexina A2 are mare afinitate pentru β2-GPI, intrucat nu are proteina transmembranara proprie, are nevoie de TLR-4 drept co-factor pentru semnalizarea intracelulara. S-a ratat, de asemenea, faptul ca soarecii cu mutatie a genei pentru TLR-4, care determina modificarea raspunsului la LPZ, au semnificativ mai putin risc trombotic. Mai mult, la pacientii cu SAFL, polimorfismul Asp299-Gly al genei TLR- 4, asociat cu raspuns scazut la LPZ, este mult mai rar intalnit decat la populatia sanatoasa. β2-GPI are similaritati structurale cu componente bacteriene si virale, acestea fiind liganzii naturali ai TLR. Astfel, β2-GPI singura sau cuplata cu propriul receptor poate interactiona cu TLR, iar anticorpii anti-β2-GPI pot astfel reactiona incrucisat cu TLR, declansand consecutiv cascada de semnalizare intracelulara, ce are ca efect instalarea starii procoagulante.

Prin urmare, in patogenia SAFL din cursul infectiilor, cele mai importante mecanisme patogenice sunt reprezentate de mimetismul molecular si de interactiunea cu receptorii imunitatii innascute, implicati in detectarea agentilor microbieni (TLR).

Manifestari clinice

SAFL intra-infectios nu difera din punct de vedere al tipului de manifestari clinice de alte tipuri de SAFL. Totusi, exista cateva particularitati clinice, legate in special de frecventa cu care se intalnesc diversele afectari organice.

Astfel, cea mai frecventa manifestare este cea pulmonara – 39%; din punct de vedere clinic, se pot intalni forme variate de manifestare: sindrom de detresa respiratorie (24%), embolie (18%), hemoragii intrapulmonare (3%) si hipertensiune pulmonara (1%).

Afectarea cutanata este urmatoarea ca frecventa: 36%, manifestata sub forma livedo reticularis (16%), purpura fulminans (9%), ulceratiilor tegumentare (8%) si a necrozelor digitale (3%). 35% dintre pacienti prezinta manifestari renale, cel mai frecvent de tip microangiopatie trombotica.

Accidentul vascular cerebral, encefalopatia si alte manifestari cerebrale se intalnesc la 31% dintre pacienti. Intr-un procent similar de 30%, se constata si manifestari trombotice periferice, arteriale (in special la nivelul arterelor femurale si radiale) si/ sau venoase (tromboza de vene periferice profunde sau de vena cava). Afectarea cardiaca (ischemica, valvulara, etc.) este constatata de doua ori mai frecvent – 24% decat cea a organelor intraabdominale. Se mai descriu si alte manifestari clinice, semnificativ mai rare, cum ar fi necroza aseptica de cap femural sau leziuni de tip ischemic (trombotic) ale organelor genitale.

Este, iata, evident faptul ca procesul trombotic din cadrul SAFL legat de infectii poate afecta orice organ, orice teritoriu vascular, cu orice intensitate, uneori amenintand viata pacientului, la fel ca in cazul SAFL autoimun sau al SAFL primitiv.

Tratament

Ţinand cont de implicarea patogenica certa a agentului infectios cauzator (sau declansator), pare logic ca pacientii cu SAFL secundar infectiilor sa primeasca, pe langa tratamentul „clasic” (anticoagulante ± imunosupresoare ± plasmafereza) si tratament antiinfectios in dozele, ritmurile si durata corespunzatoare. In sprijinul acestei strategii exista dovezi de eficacitate atat in vitro (tratamentul cu ciprofloxacin a sters manifestarile clinice intr-un model experimental), cat si in vivo (disparitia manifestarilor clinice dupa eradicarea infectiei cu H pylori.

Safl catastrofic si infectiile

In anul 1992, Asherson RA publica o serie de 10 cazuri de pacienti cu SAFL grav, cu manifestari trombotice multiple si concomitente, cu evolutie in majoritatea cazurilor spre exitus, situatie denumita SAFL catastrofic (SAFL-C). In anul 2000, la initiativa Forumului European pentru Anticorpi Antifosfolipidici, a luat fiinta registrul international al pacientilor cu SAFL-C (vezi si adresa de web: http/www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/ CAPS.HTM ), care la 1 august 2004 numara 220 de pacienti.

In plus, in anul 2002 la al 10-lea Congres International pentru Anticorpi Antifosfolipidici (Taormina, Sicilia), s-au stabilit criteriile de clasificare a SAFL-C: afectarea a trei sau a mai multor organe sau sisteme ce apar in mai putin de o saptamana, care histopatologic sunt caracterizate prin tromboze vasculare non-vasculitice si se asociaza cu prezenta de aFL (aCL sau LA), de obicei in titruri foarte mari. Analiza cazurilor raportate pana in prezent arata ca la 130 dintre ele (59%) s-a identificat un factor declansator. Printre acestia, se numara oprirea medicatiei anticoagulante, traumatismul, asocierea unei neoplazii si, la aproape un sfert din pacienti (24%), asocierea unei infectii. In ceea ce priveste localizarea infectiei premergatoare instalarii acestei catastrofe clinice, s-a constatat localizare respiratorie (10%), cutanata (4%), urinara (4%), digestiva (2%), sepsis (1%). Desi mecanismul patogenic propus pentru explicarea acestei drame medicale este tot mimetismul molecular, faptul ca numarul cazurilor de SAFL-C este net mai mic decat al SAFL „clasic”, este probabil ca exista diferente majore in patogenia celor doua conditii clinice.

Tratamentul SAFL-C asociat infectiilor beneficiaza astazi de recomandari specifice, printre care administrarea terapiei anti-infectioase reprezinta un element foarte important, mai important in aceasta situatie decat in SAFL „clasic”. Aceasta strategie se bazeaza pe mai multe raportari din literatura, cea mai recenta fiind cea a doi pacienti cu SAFL-C consecutiv unei gangrene de membru inferior, remis dupa amputatie.

Tipuri de infectii

In tabel prezentam o parte din agentii microbieni si bolile infectioase care se insotesc de SAFL.

A. Infectii virale

1. Infectia cu virusul imunodeficientei dobandite (HIV)

In anul 1986 s-a semnalat pentru prima data prezenta aFL in infectia HIV; acestia s-au intalnit la 43% dintre infectatii asimptomatici si la 44% dintre cei aflati in stadiul de boala SIDA. La nici unul dintre acesti pacienti nu s-au evidentiat manifestari clinice atribuibile SAFL. La inceputul anilor 1990 se raporteaza prezenta aCL la homosexualii infectati HIV. De asemenea, o alta observatie arata faptul ca nu exista diferente semnificative in functie de sexul pacientului sau de stadiul bolii, cu atat mai mult cu cat, din nou, nu se constata manifestari trombotice. Toate aceste constatari au dus la concluzia ca aCL prezenti in infectia HIV sunt mai degraba dovezi ale tulburarilor imunitatii umorale intalnite la acesti pacienti si nu au valoare prognostica.

Mai mult, comparand aCL din infectia HIV cu aCL din lupusul eritematos sistemic, s-a constatat faptul ca primii au specificitate fata de β2-GPI diferita de a celor din urma (β2-GPI independenti). Interesant, in infectia HIV se intalnesc cu prevalenta mare anticorpi si fata de alte fosfolipide anionice: fosfatidil-serina (56%), fosfatidil-inozitol (34%), fosfatidilcolina (43%).

Desi sunt numeroase studiicare sustin absenta caracterului patogen al aCL in infectia HIV, exista totusi rapoarte care vorbesc despre aparitia de fenomene trombotice la pacientii HIV pozitivi. Primul este cel al unui pacient care a prezentat multiple accidente ischemice tranzitorii si apoi unul constituit, in prezenta aCL. In literatura mai sunt mentionate tromboze venoase profunde ale membrelor, ale venelor retiniene, ale venei porte, precum si necroze mezenterice, cutanate, testiculare, de cap femural, ca si trombembolism pulmonar sau livedo reticularis acut. Hipertensiunea pulmonara este intalnita la pacientii HIV pozitivi cu incidenta mult mai mare decat in populatia generala: 1/200 fata de 1/200.000.

Prin urmare, aFL (in special aCL) se intalnesc pana la 94% dintre pacientii infectati HIV, sunt mai ales de tip Ig G si au semnificatie clinica incerta, probabil avand rol patogenic doar in anumite situatii.

2. Infectia cu virusul hepatic C (VHC)

Asocierea prezentei aFL cu infectia VHC a fost adesea observata, initial (1994) la hemofilici, ulterior si in absenta hemofiliei, cu caracter β2-GPI independenti. Un studiu efectuat in Romania arata prevalenta de 42,8% a aCL la pacientii cu infectie VHC, a caror existenta se coreleaza cu prezenta altor autoanticorpi (ANA, p-ANCA, crioglobuline), precum si cu severitatea bolii hepatice, fara insa a se constata evenimente trombotice. Cu toate acestea, in literatura sunt citate cazuri de evenimente trombotice asociate infectiei VHC, cea mai interesanta si solida observatie de pana acum fiind cea referitoare la 18 pacienti infectati VHC care sufera transplant renal; cinci dintre ei dezvolta ulterior microangiopatie trombotica renala de novo dovedita histopatologic, toti acestia avand prezenti aCL.

Prin urmare, se poate afirma faptul ca aFL (din nou, mai ales aCL) se gasesc in proportii variabile la indivizii infectati VHC, de obicei ca epifenomen al infectiei, uneori cu potential trombogen.

3. Infectia cu citomegalovirus (CMV)

Este raportat cazul unei tinere femei care in cursul infectiei acute cu CMV dezvolta tromboza a venei iliace comune in contextul aparitiei aCL, care dispar din ser la cinci luni distanta. Precum si cazul unui barbat care prezinta tromboza mezenterica si femuro-poplitee o data cu aparitia aCL in cursul infectiei CMV. Infectia cu CMV are caracter oportunist la pacientii HIV pozitivi, aceasta reprezentand o alta situatie in care se poate asocia cu manifestari trombotice.

4. Infectia cu virusul varicelo-zosterian

Ca si in cazul infectiei cu CMV, exista raportari izolate de evenimente trombotice si in cazul infectiei cu virus varicelo-zosterian, sugerand potentialul rol al acestei infectii in etiologia SAFL: a) tromboza ilio-femuropoplitee la tanar de 16 ani care avusese varicela cu o saptamana inainte, ce avea si aCL; b) trombembolism pulmonar in timpul varicelei insotite de cresterea aCL si anti-β2-GPI; c)pneumonie variceloasa complicata cu tromboza de artera femurala profunda si tibiala, asociata cu prezenta de LA si aCL.

5. Infectia cu parvovirus B19, adenovirus, virus Ebstein-Barr (VEB) si virus limfotropic T uman (HTLV-1) aFL asociati infectiei cu parvovirus B19 sunt β2-GPI dependenti, in mod similar cu cei din LES.

In literatura exista doar o singura raportare de asociere a infectiei adenovirale cu prezenta aFL care au determinat modificari ale testelor de coagulare, dar nu si manifestari clinice.

Infectia cu VEB a produs tromboza venoasa profunda a gambei si tromboza pulmonara unei femei de 25 de ani care avea prezenti in ser aCL si LA. Unii dintre pacientii cu parapareza spastica asociata infectiei cu HTLV-1 aveau in ser aCL. Iata, deci, din nou o asociere a infectiei virale cu prezenta de aFL uneori cu potential patogen.

Boli si agenti infectiosi asociati cu prezenta de aFL
Infectii virale Infectii bacteriene Infectii cu protozoare Hepatita C My. pneumoniae Malarie VEB Streptococ Toxoplasmoza HIV

Lepra Varicela Lues Adenovirus P. carinii Parvovirus B19 Leptospiroza Rubeola TBC HTLV-1 Endocardita infectioasa CMV IACRS VVZ

B. INFECŢII BACTERIENE

1. Lepra

Fenomenul Lucio ( forma rara de lepra int alnita doar in zona Caraibelor, caracterizata prin aparitia de ulceratii cutanate cu margini mate si aspect histopatologic de tromboza a vaselor dermului fara leziuni de vasculita) este asociat cu prezenta de aCL β2-GPI dependenti (de tip „autoimun”).

2. Tuberculoza

aCL predominant de tip Ig G si doar un sfert de tip Ig M se pot intalni la peste jumatate dintre pacientii cu tuberculoza.

3. Borelioza (boala Lyme)

Aproximativ 25% dintre pacientii infectati cu Borelia burgdorferi au aCL prezenti in ser, afectarea neurologica fiind asociata cu izotipul Ig M. S-a intalnit si trombocitopenie, dar nu si evenimente trombotice.

4. Alte infectii bacteriene

S-a descris cazul unui copil care a dezvoltat SAFL consecutiv infectiei cu Mycoplasma pneumoniae. aCL, dar fara manifestari trombotice, se intalnesc frecvent in febra Q (infectia cu Coxiella burnetti).

De retinut

aFL pot aparea intr-o multitudine de infectii, virale (mai frecvent) sau bacteriene. Ei sunt heterogeni din punctul de vedere al dependentei de β2-GPI si deci al patogenitatii lor.

De obicei, ei sunt β2-GPI independenti (nepatogeni) si nu produc manifestari clinice, dar in rarele ocazii cand sunt patogeni pot determina aparitia de manifestari clinice trombotice – SAFL. In prezent, nu exista un mijloc cert prin care sa apreciem rolul patogen al aFL la un anumit pacient. Probabil ca modul lor de comportament tine de o anumita susceptibilitate genetica, pe care de asemenea, din pacate, nu avem mijloace sa o recunoastem.

Sursa Presspro-medic.ro