Autoanticorpii
Dec 12th, 2007 by Bogdan
Sfârsitul secolului al XIX-lea a fost marcat de descoperirea agentilor infectiosi si nasterea microbiologiei si imunologiei. Atunci s-a descoperit cã organismul reactioneazã la pãtrunderea unui agent patogen prin producerea de anticorpi care sunt capabili de a se uni cu agentul patogen respectiv, neutralizându-l. Aceste descoperiri au permis dezvoltarea seroterapiei si vaccinãrii. În 1881, Paul Ehrlich aratã cã rãspunsul imun este, de asemenea, observat pentru alte substante decât microorganismele patogene; proteinele pot fi antigene si pentru fiecare proteinã corespunde un anticorp specific. La sfârsitul secolului XX s-a observat cã imunizarea putea, de asemenea, sã se producã fatã de constituienti care fac parte chiar din organism. În septembrie 1904, Julius Donath si Karl Landsteiner descoperã primii autoanticorpi circulanti la un bolnav cu hemoglobinurie paroxisticã a frigore. Acesti anticorpi se fixeazã pe eritrocite când sângele este incubat la 4oC, apoi apare hemoliza prin incubarea la 37oC. Dupã multi ani s-a observat cã, în cursul primei incubãri la rece, anticorpii se combinã cu glicoproteinele membranei eritrocitelor si cã hemoliza la 37oC este datoratã activãrii complementului. Anemia hemoliticã la rece este prima afectiune autoimunã descrisã în care autoanticorpii sunt direct responsabili de boalã.
În anumite boli, organismul produce anticorpi fatã de celulele proprii sau componentele tisulare. Acesti anticorpi sunt denumiti autoanticorpi iar bolile asociate cu ei sunt numite boli autoimune. Autoanticorpii pot sã existe la niveluri fiziologice ca niste componente ale mecanismelor homeostatice ale organismului.
Descoperirea anticorpilor antimicrozomi tiroidieni este atribuitã cercetãtorului român Gheorghe Marinescu (1904) care a testat serul pacientilor ce sufereau de tirotoxicozã prin fixarea complementului fatã de extractul de glandã tiroidã. Anticorpii anti-tirogloblinã au fost pusi în evidentã în 1925 de Hektoem si Schulhof, prin imunoprecipitare. În 1937, Eric Waaler observa cã serul bolnavilor cu poliartritã reumatoidã (PR) aglutineazã eritrocitele de berbec sensibilizate cu ser antiglobulinic de iepure si descoperã astfel factorii reumatoizi (FR). O descoperire importantã a fost fãcutã de Malcolm Hargraves în 1948: celulele LE. El a arãtat cã formarea acestor celule care fagociteazã nucleul PMN este datoratã prezentei în serul bolnavilor cu LES a unei globuline particulare (Hasserick, 1949) si cã aceastã globulinã este constituitã din anticorpi anti-nucleosom (Holman, 1957) si anti-DNA (Cepellini, Seligman, Deischer, Meischer, 1957).
Subiectii aparent normali (în special femeile si vârstnicii) produc autoanticorpi la titruri de obicei scãzute (ex. anticorpii antinucleari sunt prezenti la 20% din subiectii în vârstã).
Multi dintre autoanticorpi sunt anticorpi naturali. Anticorpii naturali sunt Ig secretate de un set special de celule B (B-1, care exprimã CD5). Anticorpii naturali secretati de celulele B-1 au numeroase activitãti. Anticorpii naturali se leagã cu afinitate scãzutã la antigenele prezente pe diverse bacterii. Acestia activeazã complementul si rolul fiziologic este sã înlãture rapid bacteriile de la locul focarului infectios. Anticorpii naturali reactioneazã încrucisat cu antigenele A si B ale eritrocitului. Anticorpii naturali pot sã se lege la o serie de componente celulare normale (ex. proteinele nucleului). Aceasta explicã de ce unii subiecti aparent normali prezintã anticorpi antinucleari.
Autoanticorpii pot fi împãrtiti în general în douã categorii: specifici de organ sau de tesut (aprox. 60), unde antigenul tintã este limitat la un organ (ex. glanda tiroidã) si nespecifici de organ, antigenul are o largã distributie, fatã de constituientii nucleului sau citoplasmei din toate celulele (aprox. 70).
Anticorpii specifici de organ sunt frecvent pusi în evidentã în bolile autoimune care intereseazã unul sau mai multe organe.
Anticorpii nespecifici de organ, antinucleari si anticitoplasmatici sunt descrisi în anumite boli reumatismale sistemice denumite colagenoze pentru care acestia sunt markeri de boalã (LES, PR, boala mixtã a tesutului conjunctiv, sindromul Sjögren, sclerodermia, polimiozita/dermatomiozita). Autoanticorpii anti-Sm sunt exclusiv semnalati la pacientii cu LES. Autoanticorpii asociati cu sclerodermia si sindroamele overlap sclerodermiei sunt adesea produsi fatã de componentele nucleolului. Totusi, anticorpii nespecifici de organ pot sã fie asociati cu afectarea unui singur organ (ex. ciroza biliarã primitivã, unde antigenul tintã este mitocondria, ce este larg distribuit, dar boala este limitatã la ficat). Anticorpii antinucleari si anti-muschi neted (titruri scãzute) au fost evidentiati la pacientii cu hepatitã viralã cronicã B si C. Nu este (încã) clar de ce autoanticorpii fatã de antigenul larg distribuit este asociat cu o boalã specificã de organ.
Autoanticorpii pot, de asemenea, sã fie împãrtiti în: anticorpi patogenici primari, care mediazã un efect functional prin interferarea cu functia celularã sau molecularã (ex. blocarea transmisiei neuromusculare de anticorpi fatã de receptorul pentru acetilcolinã) ori prin lezarea tesuturilor (ex. anticorpii antimembranã bazalã glomerularã) anticorpi secundari, ce nu sunt implicati direct în procesul patologic, dar sunt markeri ai procesului autoimun (ex. anticorpii anti-tiroglobulinã). Anticorpii secundari prezintã valoare diagnosticã. Anticorpii anticitoplasma polimorfonuclearului neutrofil (ANCA) sunt îndreptati contra constituentilor granulocitelor neutrofile si monocitelor. Atât c-ANCA, cât si p-ANCA sunt markeri pentru diagnostic si prognostic în vasculitele sistemice în special pentru granulomatoza Wegener si respectiv poliangeita microscopicã. Anticorpii fatã de peptidul citrulinat ciclic (anti-CCP) sunt specifici pentru pacientii cu PR (98,9%). Corelatie semnificativã existã între reactivitatea anti-CCP si poliartrita precoce. Anticorpii antifilagrinã sunt marker specific în PR. Anticorpii anti-C1q la bolnavii cu LES sunt markeri ai severitãtii bolii.
Autoanticorpii pot fi din orice clasã de Ig, totusi în majoritatea situatiilor clinice diagnosticul se coreleazã strâns cu anticorpii din clasa IgG. Autoanticorpii IgM prezintã relevantã scãzutã. Autoanticorpii IgA sunt rari, dar pot fi cu valoare diagnosticã (ex. în boala celiacã anticorpii anti-endomisiu de tip IgA prezintã cea mai crescutã sensibilitate si specificitate).
Autoanticorpii pot sã aparã tranzitoriu în unele infectii (ex. EBV, adenovirusuri etc.). În acest caz, cei mai cunoscuti sunt anticorpii antinucleari si factorii reumatoizi care dispar de obicei dupã aprox. sase luni.
În LES au fost identificati diversi autoanticorpi, importanti pentru diagnostic si pentru elucidarea fiziopatologiei, deoarece unii dintre ei participã la formarea complexelor imune circulante sau fixate în tesuturi. Maxim Seligman a fost primul care a descris anticorpii anti-DNA în LES în 1957. Anticorpii antinucleari sunt heterogeni, prezintã numeroase specificitãti (nRNP, SSA si SSB, recoverin etc.).
Nu este deocamdatã clar care dintre acestia sunt patogenici. În prezent se cunoaste cã autoanticorpii pot în anumite circumstante sã penetreze membrana celularã intactã. Acesti autoanticorpi pot sã fixeze complementul, sã medieze citotoxicitatea dependentã de complement. Anticorpii anticelule endoteliale (AECA) se coreleazã cu activitatea bolii în: granulomatoza Wegener, boala BehÎet, LES, poliartrita reumatoidã cu vasculitã. Recent s-a arãtat cã atât AECA policlonal, cât si monoclonal induc activarea endotelialã in vitro. Existã numeroase dovezi asupra rolului AECA în vasculite. S-a demonstrat cã serurile AECA pozitive afecteazã migrarea celulelor endoteliale in vitro.
Anticorpii anti-DNA pot sã contribuie la aparitia nefritei lupice datoritã reactivitãtii încrucisate cu antigenul renal. Purpura trombocitopenicã imunã este o boalã autoimunã, unde autoanticorpii antiplachete se leagã la antigenele de pe suprafata plachetelor si megacariocitelor; rezultatul este scãderea producerii de plachete, fie prin interferarea cu proliferarea/maturarea megacariocitului, fie prin distrugerea plachetelor intramedular.
Autoanticorpii sunt generati de autoantigene. Cunostintele despre autoanticorpi si autoantigene constituie baza întelegerii autoimunitãtii. Studiul autoanticorpilor, bolilor autoimune si fenomenelor în raport cu autoimunitatea concentreazã din ce în ce mai mult atentia cercetãtorilor în ultimii ani. Numeroase tehnici (imunochimie, biologie molecularã) sunt folosite pentru detectarea autoanticorpilor. Astãzi, ELISA, imunodot, Western-blot sunt realizate cu antigene foarte purificate sau recombinate, ori cu peptide de sintezã. Comercializarea truselor de reactivi gata de folosire a permis rãspândirea largã a serologiei autoimune în laboratoarele de analize medicale. Diversitatea acestor teste necesitã un examen critic si o muncã apreciabilã este necesarã pentru a le valida atât pe plan analitic, cât si clinic.
Ceea ce este important în serologia autoimunã este cã studiul noilor autoanticorpi cu noile tehnologii, cu noii reactivi trebuie corelat permanent cu manifestãrile clinice.
Dr. Manole COJOCARU
Sursa: Viaţa medicală